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I ricercatori dell’Oak Ridge National Laboratory del Dipartimento dell’Energia hanno definitivamente collegato la funzione di un dominio specifico di proteine importanti nella biologia dei microbi vegetali a un fattore scatenante del cancro negli esseri umani, conoscenza che era sfuggita agli scienziati per decenni.
I risultati del team, su Nature Communications Biology (https://www.nature.com/articles/s42003-022-03582-8#ethics), aprono una nuova strada per lo sviluppo di terapie farmacologiche selettive per combattere una varietà di tumori come quelli che iniziano nel seno e nello stomaco.
Gli scienziati dell’ORNL hanno deciso di provare sperimentalmente ciò che hanno dedotto per la prima volta con studi computazionali: che il dominio plasminogeno-nematode-mela, o PAN, è legato alla proliferazione cellulare che guida la crescita del tumore negli esseri umani e alla segnalazione di difesa durante le interazioni pianta-microbo nelle colture bioenergetiche . L’associazione è stata creata per la prima volta quando i ricercatori hanno esplorato i genomi di colture come il pioppo e il salice.
Nell’ultimo studio, il team dell’ORNL ha individuato quattro amminoacidi principali chiamati residui di cisteina nella proteina HGF fondamentale per la funzione del dominio PAN e ne ha studiato il comportamento nelle linee cellulari tumorali umane. Hanno scoperto che la mutazione di uno qualsiasi di quegli amminoacidi ha disattivato la via di segnalazione nota come HGF-c-MET che è aumentata in modo anomalo nelle cellule tumorali, causandone la rapida moltiplicazione e diffusione.
Poiché è noto che i residui di cisteina hanno molte funzioni, gli scienziati hanno anche testato casualmente altre cisteine in tutta la proteina e hanno scoperto che nessuna di esse ha avuto lo stesso impatto sull’interruzione della segnalazione di HGF-c-MET. La mutazione delle quattro cisteine chiave non ha avuto alcun effetto sulla struttura generale della proteina e ha semplicemente inibito la via di segnalazione del cancro, ha osservato il team nello studio.
Interrompere il segnale giusto è una delle maggiori sfide nello sviluppo di nuove terapie contro il cancro, ha affermato il genetista dell’ORNL Wellington Muchero.
“È molto difficile progettare molecole per interferire con un’intera proteina”, ha detto. “Conoscere gli amminoacidi specifici da indirizzare all’interno di quella proteina è un grande progresso. Non devi cercare l’intera proteina; cerca solo questi quattro residui specifici.
L’identificazione di quei residui centrali è una testimonianza del potere predittivo che il team ha costruito all’ORNL, sfruttando l’esperienza del laboratorio in biologia vegetale e biochimica, genetica e biologia computazionale, nonché le sue risorse di supercalcolo e il gene CRISPR/CAS-9 strumento di modifica.
La scoperta potrebbe portare a trattamenti per altre malattie, tra cui l’interruzione del percorso di infezione nelle zanzare per renderle meno in grado di trasportare il parassita della malaria e la lotta contro il virus HLB che uccide gli alberi di agrumi in Florida e California prendendo di mira l’insetto psillide asiatico degli agrumi che lo diffonde.
Nelle piante, gli scienziati dell’ORNL stanno usando la loro conoscenza del dominio PAN per migliorare la resistenza agli agenti patogeni e ai parassiti nelle colture di biomassa, come il pioppo e il salice, che possono essere scomposti e convertiti in carburante per aerei sostenibile. Stanno esplorando i processi genetici che incoraggiano le interazioni benefiche tra piante e microbi per creare robustezza in quelle colture.
La ricerca dimostra le strette somiglianze nella struttura del DNA di piante, esseri umani e altri organismi, che rendono le piante un’importante piattaforma di scoperta, ha detto Muchero. “Possiamo fare cose con le piante che non si possono fare con esseri umani o animali nel processo di ricerca”, ha aggiunto.
“Posso lavorare con la stessa efficienza sui tumori delle piante e dell’uomo. L’esperienza è la stessa”, ha affermato Debjani Pal, ricercatrice post-dottorato dell’ORNL con un background in biochimica e ricerca sul cancro umano. “Abbiamo creato una piattaforma sperimentale globalizzata qui all’ORNL che mostra indipendentemente dal sistema che stai utilizzando, vegetale o animale, se la tua ipotesi è corretta, la scienza è ripetibile in tutti loro, indipendentemente dalla linea cellulare che stai usando.”
“In fondo, abbiamo le stesse basi biologiche”, ha detto Muchero.