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Uno studio pubblicato su Cell nel 2026 (https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01481-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867425014813%3Fshowall%3DtrueAnoctamin-2-specific T cells link Epstein-Barr virus to multiple sclerosis) fornisce la prima evidenza meccanicistica che le cellule T CD4+ specifiche per EBNA1 (antigene nucleare 1 del virus di Epstein-Barr) possono riconoscere l’autoantigene ANO2 (anoctamina-2) nella sclerosi multipla (SM), stabilendo un collegamento diretto tra l’infezione da EBV e la neuroinfiammazione.
Risultati Principali:
Risposta delle cellule T nell’uomo: Circa il 57% delle persone con SM presenta cellule T specifiche per ANO2, una percentuale molto più alta rispetto alla sieropositività per anticorpi anti-ANO2 (circa 15%). Le cellule T specifiche per ANO2 sono significativamente aumentate nei pazienti con SM rispetto ai controlli, con fenotipo prevalentemente CD4+IFNγ+ (Th1/Th17).
Reattività crociata dimostrata: Gli esperimenti su topi SJL/J hanno dimostrato che l’immunizzazione con ANO2 o EBNA1 induce risposte di cellule T CD4+ e anticorpi cross-reattivi. La pre-immunizzazione con ANO2 ha portato a un’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) più grave, un effetto mediato dalle cellule T CD4+ e non dagli autoanticorpi.
Sovrapposizione dei repertori TCR: Il sequenziamento dei recettori delle cellule T (TCR) ha rivelato una sovrapposizione significativa tra i repertori specifici per EBNA1 e ANO2, con 55 clonotipi TCR espansi condivisi esclusivamente tra le stimolazioni EBNA1 e ANO2. Sono stati isolati cloni di cellule T con reattività crociata a EBNA1 e ANO2 da pazienti con SM trattati con natalizumab, particolarmente nei portatori di HLA-DRB115:01.
Meccanismo patogenetico: L’ANO2 è espressa principalmente nel cervelletto, nel nucleo olivare inferiore e nel setto, con sostanziale co-localizzazione con CD31+ nella vascolatura cerebrale. Il trasferimento adottivo di cellule T specifiche per ANO2 ha portato a extravasazione plasmatica nelle aree di alta espressione di ANO2, suggerendo che le risposte anti-ANO2 possano essere dirette contro la vascolarizzazione o cellule adiacenti.
Fenotipo delle cellule T: L’analisi trascrittomica ha rivelato che le cellule T specifiche per ANO2 e quelle cross-reattive EBNA1/ANO2 hanno fenotipi prevalentemente attivati e citotossici, con espressione di marcatori come CXCR3, CCR6, granzimi e granulisina, supportando il loro ruolo nella patogenesi della SM.
Implicazioni Cliniche:
Questo studio supporta l’ipotesi del mimetismo molecolare come meccanismo attraverso cui l’infezione da EBV contribuisce alla SM. L’infezione da EBV è considerata un prerequisito per lo sviluppo della SM, con un aumento del rischio di 32 volte dopo la sieroconversione. La combinazione di anticorpi anti-ANO2, HLA-DRB115:01 e alti livelli di anticorpi anti-EBNA1 è associata a un rischio di SM drammaticamente aumentato (OR = 24.9).
Le cellule T specifiche per ANO2 potrebbero servire come biomarcatori per la gravità della malattia, dato che gli anticorpi anti-ANO2 sono associati a livelli di neurofilamenti sierici più alti del 26%, un marcatore di danno neuroassonale. Questi risultati aprono potenziali vie terapeutiche attraverso la deplezione delle cellule T autoreattive o l’induzione di tolleranza immunitaria specifica per ANO2.