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Il tumore del pancreas (adenocarcinoma duttale pancreatico, PDAC) è uno dei tumori più aggressivi e difficili da curare, con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 10%. Una delle caratteristiche principali di questo tumore è la sua capacità di riprogrammare il metabolismo cellulare, in particolare attraverso la glicolisi aerobica (effetto Warburg): le cellule tumorali consumano grandi quantità di glucosio e producono lattato anche in presenza di ossigeno, per sostenere la loro rapida crescita.
Cosa ha scoperto questo studio
I ricercatori hanno analizzato campioni di tumore pancreatico umano utilizzando tecniche avanzate (trascrittomica spaziale, sequenziamento a singola cellula, metabolomica, proteomica e lipidomica) per mappare l’eterogeneità metabolica all’interno del tumore. Hanno scoperto che non tutti i tumori pancreatici sono uguali dal punto di vista metabolico: esistono sottotipi con attività glicolitica alta o bassa, e questa differenza è associata a esiti clinici diversi.
I pazienti con tumori ad alta attività glicolitica hanno una prognosi peggiore, con sopravvivenza significativamente ridotta rispetto a quelli con tumori a bassa glicolisi. Questa eterogeneità metabolica è legata anche all’ipossia (carenza di ossigeno) nel microambiente tumorale e al sottotipo molecolare “basale”, che è il più aggressivo.
Il ruolo della lattico deidrogenasi A (LDHA)
L’enzima LDHA catalizza l’ultimo passaggio della glicolisi, convertendo il piruvato in lattato. È sovraespresso nel tumore del pancreas e la sua alta espressione è associata a prognosi sfavorevole, stadio avanzato e resistenza alle terapie. LDHA è emerso come un potenziale bersaglio terapeutico: inibendo questo enzima, si può bloccare la produzione di lattato e ridurre l’aggressività del tumore.
Risultati degli esperimenti
I ricercatori hanno testato inibitori di LDHA su modelli cellulari e organoidi di tumore pancreatico. I tumori ad alta attività glicolitica hanno mostrato una maggiore sensibilità all’inibizione di LDHA, con riduzione della proliferazione, della migrazione cellulare e della crescita tumorale. Al contrario, i tumori a bassa glicolisi non hanno risposto in modo significativo.
L’inibizione di LDHA ha ridotto i livelli di lattato, l’attività glicolitica e l’ipossia nelle cellule tumorali ad alta glicolisi, riportandole a un profilo metabolico simile a quello dei tumori meno aggressivi. Inoltre, l’inibizione di LDHA ha mostrato effetti sinergici con la gemcitabina, il chemioterapico standard per il tumore del pancreas, soprattutto in condizioni di ipossia.
Implicazioni cliniche
Questi risultati suggeriscono che la stratificazione dei pazienti in base al profilo glicolitico potrebbe guidare terapie metaboliche personalizzate. I pazienti con tumori ad alta glicolisi potrebbero beneficiare di inibitori di LDHA, mentre quelli con tumori a bassa glicolisi potrebbero richiedere approcci diversi. La misurazione dell’espressione di LDHA o del profilo glicolitico potrebbe diventare un biomarcatore prognostico e predittivo per selezionare i pazienti più adatti a queste terapie.
Conclusioni
Questo studio dimostra che il tumore del pancreas presenta una significativa eterogeneità metabolica, con sottotipi glicolitici distinti che influenzano la prognosi e la risposta alle terapie. L’inibizione di LDHA rappresenta una strategia promettente per i tumori ad alta attività glicolitica, aprendo la strada a terapie metaboliche mirate e personalizzate per questa malattia devastante.

Il lavoro originale è rintracciabile al link: https://www.nature.com/articles/s41392-025-02546-8