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Di cosa si parla?
Il paracetamolo (acetaminofene) è il rimedio più usato in gravidanza contro febbre e dolore: oltre una donna incinta su due lo assume almeno una volta. È stato a lungo considerato l’opzione più sicura rispetto ad altri antidolorifici (come i FANS), che in alcuni periodi della gestazione possono aumentare il rischio di complicanze. Negli ultimi anni, però, sono cresciuti gli studi che collegano l’esposizione prenatale al paracetamolo a disturbi del neurosviluppo (NDD) nei figli, soprattutto ADHD (disturbo da deficit di attenzione/iperattività) e ASD (disturbo dello spettro autistico).


Quali sono le nuove evidenze?
Gli autori hanno applicato la Navigation Guide, un metodo rigoroso usato nella salute ambientale per valutare in modo strutturato e trasparente le prove scientifiche. Hanno cercato sistematicamente su PubMed (fino al 25 febbraio 2025) studi che analizzassero l’uso di paracetamolo in gravidanza e gli esiti neuro-comportamentali nei bambini. Hanno incluso solo ricerche originali su esseri umani (coorti prospettiche o retrospettive, studi caso-controllo), hanno escluso duplicati e lavori di bassa qualità, e hanno classificato ogni studio per rischio di bias (errori sistematici) e forza dell’evidenza. Vista l’eterogeneità delle misure di esposizione e degli esiti, hanno scelto una sintesi qualitativa (non una meta-analisi numerica).

Quanti e quali studi sono stati inclusi?
In totale 46 studi:
• 20 su paracetamolo e ADHD;
• 8 su paracetamolo e ASD;
• 18 su paracetamolo e altri NDD (sviluppo cognitivo, comportamento, funzioni motorie e sociali).
Di questi, 27 hanno trovato un’associazione positiva (cioè un rischio aumentato), 9 non hanno trovato associazioni significative e 4 hanno riportato associazioni inverse (potenziali effetti protettivi, spesso interpretabili come rumore statistico o limiti di disegno). In generale, gli studi di qualità metodologica più alta tendevano più spesso a mostrare il legame tra esposizione e NDD; in diversi lavori si osservava anche una relazione dose-risposta (più uso o uso più prolungato → rischio maggiore).

Come è stata valutata la qualità?
Con la Navigation Guide/GRADE sono stati considerati: modalità di reclutamento, misurazione dell’esposizione (autoriportata vs biomarcatori in meconio, sangue del cordone, plasma/urine materne), misurazione dell’esito (diagnosi cliniche, scale validate, registri sanitari), gestione dei dati mancanti, selettività nel riportare i risultati, conflitti di interesse. È stata posta particolare attenzione al confondimento per indicazione (es. febbre o infezione, che di per sé possono influire sul neurosviluppo) e ad altri fattori come età materna, fumo, alcol, livello socioeconomico, farmaci concomitanti, prematurità, peso alla nascita. Molti studi hanno usato analisi di sensibilità o controlli negativi (confronti con periodi pre/post gravidanza o con altri analgesici) per testare la robustezza dei risultati.

Cosa emerge su ADHD e ASD?
• ADHD: su 20 studi, 14 positivi, 3 nulli, 1 inverso, 2 misti. La media delle valutazioni indica evidenza forte a favore di un’associazione. In vari studi l’aumento del rischio cresceva con durata/frequenza dell’uso.
• ASD: su 8 studi, 5 positivi, 2 nulli, 1 misto. Anche qui il quadro complessivo supporta una relazione positiva, con più segnali di dose-risposta fra quelli che l’hanno valutata.
• Altri NDD: su 18 studi, 6 positivi, 6 misti, 2 nulli, 4 inversi. Nel complesso, evidenza consistente di un’associazione per diversi esiti neuro-comportamentali.
E gli studi “tra fratelli”?
Tre lavori hanno confrontato fratelli discordanti (uno esposto, l’altro no) per ridurre l’effetto di fattori familiari condivisi. In alcuni casi il segnale si attenuava o spariva, ma questi studi presentavano limiti importanti:
• bassa potenza statistica (pochi fratelli realmente discordanti);
• misclassificazione dell’esposizione (per esempio, interviste generiche sulle “medicine” senza domande specifiche sul paracetamolo, con tassi dichiarati d’uso anomali rispetto ad altri studi e a dati di biomarcatori);
• rischio di introdurre nuovi bias (i confronti “entro famiglia” eliminano sì confondenti condivisi, ma possono rimuovere anche mediatori biologici condivisi e amplificare l’effetto di confondenti non condivisi).
Per questo, gli autori invitano a cautela nell’interpretare i risultati nulli dei sibling studies e a pesarli insieme al corpo più ampio di prove prospettiche e biomarcro-basate.

Perché il legame è plausibile dal punto di vista biologico?
• Il paracetamolo attraversa la placenta e raggiunge rapidamente il feto.
• Può generare stress ossidativo tramite metaboliti reattivi (CYP2E1 è espresso anche in tessuti fetali).
• Interagisce con vie ormonali (è considerato un potenziale interferente endocrino), con il sistema delle prostaglandine e endocannabinoide, cruciali nello sviluppo neuronale.
• Studi su animali e cellule mostrano alterazioni epigenetiche e trascrizionali in geni chiave per la maturazione del cervello; alcuni lavori umani rilevano modifiche nella metilazione del DNA in placenta e tessuti fetali associate all’esposizione.
Questi elementi rafforzano l’interpretazione causale, anche se da soli non bastano a provarla in modo definitivo.

Limiti e cautele
• Trattandosi di studi osservazionali, non si può dimostrare la causalità in modo assoluto: è sempre possibile un confondimento residuo (variabili non misurate).
• Esiste eterogeneità nelle misure di esposizione (autoriporti vs biomarcatori), nei tempi/dosi, nelle definizioni di esito (diagnosi cliniche, punteggi, registri).
• Non è stata fatta una meta-analisi numerica proprio per evitare stime aggregate fuorvianti.
• Possibile bias di pubblicazione (negli ultimi anni è più facile che studi con risultati “positivi” vengano pubblicati): gli autori lo riconoscono e propongono analisi di sensibilità nei futuri aggiornamenti.
Cosa significa per le famiglie e i professionisti?
Il messaggio non è “demonizzare” il paracetamolo, né ignorare che febbre e dolore non trattati in gravidanza sono anch’essi rischiosi (es. febbre alta prolungata è stata collegata ad esiti avversi). Il punto è usarlo con buon senso:
• Solo se necessario, dopo aver valutato con il medico/ostetrica.
• Alla dose efficace più bassa e per il minor tempo possibile.
• Evitare l’uso “di routine” o prolungato senza chiaro beneficio.
• Valutare misure non farmacologiche quando adeguate (es. strategie fisiche per febbre lieve, riposo, idratazione), sempre con supervisione sanitaria.
• Se servono farmaci, non sospendere o cambiare terapie senza consulto medico: la gestione va personalizzata considerando storia clinica, trimestre, indicazioni e alternative.

Cosa resta da chiarire?
Servono studi che:
• misurino meglio dose, durata e tempi dell’esposizione (ideale l’uso di biomarcatori ripetuti durante la gestazione);
• distinguano gli effetti di indicazioni diverse (febbre, dolore, infezioni) e valutino interazioni (es. “doppio colpo”: farmaco + febbre/infezione);
• riducano al minimo la misclassificazione e aumentino la potenza statistica;
• esplorino finestre critiche (secondo/terzo trimestre) e differenze di sesso;
• integrino approcci epidemiologici, sperimentali ed epigenetici per consolidare il nesso biologico.

Conclusione in parole semplici
La revisione di 46 studi, valutati con un metodo rigoroso, supporta un’associazione tra uso di paracetamolo in gravidanza e maggiore rischio di disturbi del neurosviluppo nei figli (ADHD, ASD e altri esiti). Non è una prova definitiva di causalità, ma l’insieme di coerenza dei risultati, segnali dose-risposta e plausibilità biologica suggerisce prudenza. In pratica: se sei incinta, parlane con il medico; quando il paracetamolo serve davvero, usalo alle dosi minime e per poco tempo. Evita l’autogestione prolungata. Proteggere lo sviluppo del cervello del bambino significa anche gestire febbre e dolore in modo informato, bilanciando rischi e benefici.

https://www.sciencedaily.com/releases/2025/09/250924012222.htm