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Un farmaco promettente che doveva alleviare la congestione circolatoria ha invece peggiorato i sintomi. Ecco cosa è successo nella sperimentazione internazionale

Se ti stai chiedendo cosa succederebbe se un farmaco studiato per aiutare il cuore finisse per fare l’opposto… beh, è proprio quello che è successo con il volenrelaxin.

Immagina: i ricercatori speravano di trovare un’arma efficace contro l’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF), quella condizione dove il cuore non si rilassa bene e il sangue ristagna. Sembrava perfetto sulla carta. Ma poi è arrivata la realtà.

Lo studio: promettente all’inizio, ma con sorprese sgradite

Tra febbraio 2023 e gennaio 2025, i ricercatori hanno arruolato 332 pazienti (età media 74 anni, il 49% donne) in 64 centri distribuiti in 10 paesi. Il piano era testare tre dosaggi diversi di volenrelaxin – una forma a lunga durata di rilassina umana – contro il placebo per 26 settimane. La rilassina è un ormone peptidico che teoricamente dovrebbe diminuire la congestione e migliorare la funzione renale. Promettente, no?

Il colpo di scena

Lo studio si è fermato in anticipo. Il sponsor, Eli Lilly, ha deciso di interromperlo perché erano emersi troppi segnali di peggioramento della congestione. È come se il farmaco avesse fatto l’esatto opposto di quello che era stato progettato per fare.

Con il dosaggio più basso (25 mg), c’è stato un miglioramento della funzione atriale sinistra: +3,9% rispetto al placebo (P = 0,006). Perfetto. Ma con dosaggi più alti? Niente. Zero benefici sul principale parametro studiato.

Dove le cose sono andate storte

Ecco il problema. Il volenrelaxin ha aumentato i livelli di NT-proBNP (un marcatore della congestione cardiaca) del 24,5% rispetto al placebo. Non è rimasto stabile. È aumentato. Parecchio. E non è stata l’unica brutta notizia:

• Aumento della pressione atriale: il rapporto E/e′, un indicatore surrogato della pressione nell’atrio sinistro, è peggiorato
• Espansione del volume plasmatico: il corpo ha iniziato a trattenere più liquidi, non a eliminarli
• Problemi renali: anche se inizialmente c’era stato un miglioramento della funzione renale alle 12 settimane, entro le 26 settimane l’effetto scomparve
• Aumento delle ospedalizzazioni: 27 pazienti del gruppo volenrelaxin (12,2%) sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca rispetto a soli 4 nel placebo (4,8%). Il rapporto di rischio era 2,64 – praticamente il triplo (anche se non era statisticamente significativo, P = 0,070)

Cosa è successo biologicamente?

I ricercatori hanno capito il meccanismo. La rilassina è un vasodilatatore: dilata i vasi sanguigni. Nel breve termine, questo aiuta. Ma nel lungo termine? Il corpo risponde con un trucco sporco: trattiene il sodio e l’acqua. È come se il sistema cardiovascolare dicesse: «Ok, se dilati i vasi, allora io riempio il circolo di più liquidi». Risultato: congestione peggiore di prima.

È lo stesso meccanismo che i ricercatori avevano osservato anni fa con altri vasodilatatori diretti. Ma non è una sorpresa che fosse dimenticata.

Il lato positivo (se così si può dire)

Almeno il farmaco non è stato completamente inutile. A dosaggi bassissimi (25 mg), ha migliorato leggermente la funzione atriale. E all’inizio ha migliorato la funzione renale. Ma questi benefici marginali non compensavano i danni maggiori.

Il verdetto

Dopo 26 settimane di trattamento, i dati sono stati chiari: il volenrelaxin non è una terapia utile per i pazienti con HFpEF in peggioramento. Lo studio lo dice in modo scientifico, ma il significato è semplice: non funziona come sperato, e in alcuni aspetti fa più male che bene.

Per i pazienti che soffrono di insufficienza cardiaca, è un’altra porta che si chiude. Ma è anche un promemoria importante: a volte, anche le terapie teoricamente promettenti riservano sorprese sgradite quando le testi nel mondo reale. E a volte, «fare meno danno» non è abbastanza quando si prometteva di aiutare il cuore.

L’articolo originale è rintracciabile al link: https://www.nature.com/articles/s41591-025-04082-y